Questo post inedito di Erboristeriacomo.it ha come obiettivo quello di riunire gli studi scientifici sul COVID19 elaborati sulla scorta degli studi e dei dati ottenuti grazie alla biologia molecolare da circa 2 anni dall’inizio pandemia. Ecco a voi il Covid19 cos’è e come agisce, i suoi meccanismi di azione. Infine, ecco qualche ultima news sulle ricerche farmacologiche e fitoterapiche.
COVID-19: una pandemia lunghissima
La malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) ha avuto origine a Wuhan (provincia di Hubei, Cina) nel dicembre 2019. Si tratta di una malattia infettiva respiratoria causata dal virus denominato SARS-CoV-2. Da allora, la malattia si è espansa a livello globale, raggiungendo proporzioni pandemiche. La pubblicazione della sequenza genetica di COVID-19 nel gennaio 2020 ha facilitato il rapido sviluppo di kit di test (rapido, molecolare, sierologico). Oltre ai sieri proposti sul mercato, sono attualmente in corso diversi studi in tutto il mondo per scoprire farmaci efficaci per prevenire l’infezione, sradicare il virus e gestire le complicanze della malattia. Rispetto agli anni passati tuttavia è sempre più chiaro che una volta che avviene l’infezione, andrebbe combattuta dai primi sintomi.
Finora, dall’inizio della pandemia, i pazienti con COVID-19 sono stati trattati con farmaci antivirali, inibitori di proteasi, antinfiammatori (es. ibuprofene), antimalarici, inibitori della neuraminidasi, peptidi a base di ACE2, inibitori della proteasi 3-chimotripsina-simili, inibitori della proteasi simile alla papaina, antibiotici (zitromax) ecc. Sull’efficacia di molti di questi farmaci gli studi clinici sono in corso; attualmente comunque sappiamo che i migliori bersagli farmacologici potenziali sono: la proteasi principale Mpro, la proteina Spike (S) e l’RNA polimerasi dipendente dall’RNA (RNA dependent RNApolymerase, RdRp).
I ricercatori stanno studiando inoltre terapie alternative a base di fitoterapici a causa della loro possibile attività antivirale e antinfiammatoria per combattere le infezioni causate dai coronavirus. Finora infatti il loro ruolo è stato per ora confinato al rinforzamento del sistema immunitario e alla prevenzione.
Conoscere il nuovo Coronavirus: ecco il Covid 19 cos’è e come è fatta la sua struttura
L’agente patogeno responsabile della pandemia appartiene alla sottofamiglia Coronavirinae nella famiglia Coronaviridae dell’ordine Nidovirales. Prima della sua comparsa, erano già stati identificati due ß-coronavirus altamente patogeni nell’uomo: il SARS-CoV e il coronavirus della sindrome respiratoria acuta del Medio Oriente (MERS-CoV). Quest’ultimo causa gravi tipi di infezione del tratto respiratorio inferiore e sindromi da distress respiratorio acuto (ARDS). Il nuovo betacoronavirus, chiamato SARS-CoV-2, condivide il 79% di identità della sequenza del genoma con SARS-CoV e il 50% con MERS-CoV24.
SARS-CoV-2 è un nuovo β-coronavirus a RNA avvolto con polarità positiva e un genoma di RNA a filamento singolo composto da 30 kb. La particella virale ha un diametro di 60-100 nm e appare rotonda o ovale. Il virione di CoV-2 ha un nucleocapside composto dall’RNA genomico; è ricoperto da proteine fosforilate che interagiscono con la membrana virale durante l’assemblaggio del virione, giocando un ruolo critico nel potenziare la replicazione del virus. L’RNA genomico e il nucleocapside sono avvolti da un doppio strato di fosfolipidi; in tale strato sono immerse diverse proteine che svolgono ruoli cruciali per l’infezione e la replicazione, eccole in questa figura che rappresenta il COVID 19:
I virus, come questo, evolvono continuamente le proteine della loro superficie per potenziare l’interazione con i recettori sulle cellule ed entrare in esse con maggior efficienza secondo il “modello chiave-serratura“. In questo caso:
- la proteina S (spike) di CoV2 (chiave)
- il recettore umano hACE2 (la serratura). Questo recettore è espresso in vari organi come polmone, cuore, rene, intestino, cistifellea e tessuti testicolari; è utilizzato normalmente dal nostro organismo per il corretto funzionamento di rene, cuore, vasi sanguigni e polmoni. Tuttavia si è scoperto essere anche la porta d’ingresso principale al virus. Covid-19 utilizza infatti lo stesso recettore umano di SARS-CoV.
Covid19 cos’è e come agisce: Cos’è la proteina S e come avviene l’infezione
La proteina S (Spike) è quella che “decora” la superficie del virus ed è responsabile per l’aspetto a corona della superficie virale, da cui il nome Coronavirus. Essa è una proteina trimerica transmembrana formata da tre unità identiche dette protomeri. Ogni protomero espone all’esterno delle catene di zuccheri che servono a ingannare il sistema immunitario. Ogni protomero della Spike comprende 2 subunità funzionali:
- S1: è responsabile per il legame al recettore sulle cellule bersaglio. Questa subunità contiene:
- un dominio N-terminale,
- due subdomini SD1 e SD2,
- il dominio di legame al recettore (RBD) responsabile per il legame alla cellula ospite attraverso l’interazione con ACE2 (la “porta d’ingresso del virus”). Inoltre, sempre nell’RBD ma a monte del dominio di interazione con ACE2, la Spike ha una sequenza di amminoacidi specifici riconosciuto da un’altra classe di recettori, le integrine. Questa sequenza potrebbe essersi evoluta come meccanismo alternativo di ingresso del virus o per ampliare il suo tropismo.
- un dominio C terminale che contiene un macchinario di fusione che aiuta il virus ad entrare nelle cellule.
- S2: è coinvolta nella fusione con la membrana cellulare.
Proteina Spike: il suo ruolo
La proteina Spike è tra quelle che contribuiscono al legame con il recettore dell’ospite e alla patogenesi virale. La proteina S:
- è usata dal virus come una chiave per entrare nelle cellule ospite;
- agisce legando il recettore sulle cellule bersaglio; induce l’endocitosi dei virioni; catalizza la fusione tra le membrane cellulari e virali, assicurando l’ingresso dell’RNA genomico virale nel citoplasma delle cellule;
- rappresenta anche il bersaglio principale del sistema immunitario, attivandolo e inducendo la produzione di anticorpi.
La proteina S di CoV-2 esiste in due differenti conformazioni, chiamate “su” (up) e “giù” (down). Nella conformazione “giù”, la CoV-2-S non può mediare la fusione della CoV-2 con la membrana della cellula ospite. Per assicurare l’ingresso del virus, deve andare incontro ad un cambiamento conformazionale, che garantisce l’acquisizione della conformazione “su”.
Covid-19: come avviene l’infezione
L’ingresso del coronavirus in cellule suscettibili è un processo complesso che richiede l’azione concertata del legame al recettore e del processamento proteolitico della proteina S per promuovere la fusione tra virus e cellula. In sostanza: l’acquisizione della conformazione “su” si verifica non appena la proteina Spike CoV-2 si avvicina ad ACE2; in seguito, avviene il taglio da parte delle proteasi cellulari nel sito S1/S2: il taglio avviene al confine tra le subunità S1 ed S2, generando due regioni separate che rimangono legate in modo non covalente nella cosiddetta “conformazione di pre-fusione”. Dopo il taglio, le subunità S1 e S2 assolvono a differenti funzioni:
- la S1 lega ACE2 attraverso l’RBD;
- la S2 media l’ingresso del virus dopo un ulteriore taglio a un sito secondario chiamato S2′. Questo taglio si pensa attivi la fusione di membrane attraverso un altro esteso ed irreversibile cambiamento conformazionale (“conformazione di post-fusione”), provocando l’infezione.
Il legame della proteina S al recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) avvia tre vie principali: (1) l’infiammazione, (2) la coagulazione e (3) le cascate della bradichinina. Lo sviluppo dell’infiammazione porta alla massiccia attivazione di entrambi i neutrofili, le cellule dendritiche e i macrofagi che vengono mobilitati nel sito dell’infezione. Questa prima linea di cellule di difesa aumenta la produzione di chemochine e citochine che favoriscono l’insorgenza dell’infiammazione (tempesta di citochine).
Le proteasi cellulari responsabili più note
Una delle proteasi cellulari coinvolta nell’ingresso della CoV-2 nelle cellule ospiti è la serina proteasi transmembrana 2 (TMPRSS2), che è richiesta anche per l’infezione da SARS-CoV. Infatti, l’inibizione di TMPRS22 blocca l’ingresso di SARS-CoV e CoV-2 nelle cellule.
Inoltre, è interessante il fatto che la proteina Spike CoV-2 possieda un’inserzione di quattro amminoacidi al confine tra S1 ed S2 rispetto a alla proteina S di SARS-CoV. Questi quattro amminoacidi addizionali costituiscono il sito di taglio per una specifica proteasi umana: la furina. È stato dimostrato di recente che, come TMPRSS2, la furina sia essenziale per l’ingresso di CoV-2 nelle cellule ospiti. La presenza di questo sito di taglio peculiare per la furina in CoV-2-S ha fatto ipotizzare inoltre che, data l’espressione praticamente ubiquitaria delle proteasi simili alla furina, esse potrebbero aver partecipato: all’acquisizione del più ampio tropismo cellulare e tissutale di CoV-2 rispetto a SARS-CoV; a un incremento della sua trasmissibilità e patogenicità.
Covid 19 come agisce: ecco come il Coronavirus come si replica
Durante l’infezione della cellula ospite, il genoma virale agisce come RNA messaggero e dirige la sintesi di due grandi poliproteine (pp1a e pp1ab). Esse contengono al loro interno proteine più piccole necessarie alla produzione di nuove particelle virali all’interno delle cellule infette. Tale insieme di proteine comprende:
- un complesso di replicazione/trascrizione,
- diverse proteine strutturali necessarie a costruire virioni
- due proteasi, che tagliano nei pressi dei legami peptidici le due grandi poliproteine nelle proteine funzionali più piccole. La proteasi principale del virus SARS-CoV-2 è la proteasi 3-C simile (Mpro). Essa è un enzima cisteina fondamentale per la replicazione e la trascrizione virale, ed è attualmente uno dei potenziali bersagli per la terapia antivirale.
La replicazione dell’RNA positivo di CoV-2 è mediata da un complesso multiproteico composto da proteine non strutturali (nsp), codificate dal virus ma espresse solo nelle cellule infette. Queste includono vari enzimi e fattori di trascrizione che assicurano al virus le capacità di replicarsi e produrre molte copie di se stesso. La componente di base di questo complesso è la subunità catalitica nsp12: essa da sola ha poca capacità di legare l’RNA stampo; per attivarsi necessita infatti di legare i fattori accessori nsp7 e nsp8. Il complesso nsp12-nsp7-nsp8 del Cov2 ha fornito la struttura complessiva della RdRp (RNA polimerasi RNA dipendente). Dato il ruolo chiave di questo macchinario molecolare nella replicazione virale, la polimersasi RdRp è stata proposta come bersaglio di una classe di farmaci antivirali, tra cui il remdesvir.
Covid19 cosè e come agisce: i sintomi più gravi finora elencati e perchè
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La sindrome da distress acuto
I pazienti con grave infezione da SARS-CoV-2 presentano livelli elevati di citochine pro-infiammatorie come IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10 e TNFα, e chemochine nel plasma. La maggior parte dei pazienti sviluppa anche una marcata linfopenia; la conta dei linfociti T si riduce significativamente e i linfociti T sopravvissuti sembrano essere funzionalmente esauriti. La sindrome della tempesta di citochine provoca sindrome da distress respiratorio acuto e insufficienza respiratoria, che è considerata una delle principali cause di morte nei pazienti con COVID-19.
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I disturbi della coagulazione
Come conseguenza dell’aumento dei livelli di citochine, una caratteristica comune nei pazienti con COVID-19 sono i disturbi della coagulazione, il trombo-embolismo venoso elevato e la coagulazione intravascolare disseminata (DIC). Rapporti preliminari sui risultati clinici e di laboratorio dei pazienti COVID-19 indicano: trombocitopenia, livelli elevati di D-dimero e fibrinogeno, tempo di protrombina prolungato e coagulazione intravascolare disseminata. Inoltre, i primi studi hanno suggerito che livelli elevati di D-dimero circolante (un prodotto di fibrina reticolata) sono associati alla mortalità tra i pazienti COVID-19.
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Polmonite ed edema
I risultati patologici polmonari hanno suggerito che i primi cambiamenti patologici indotti dalla polmonite SARS-CoV-2 includono polmonite interstiziale patologica ed edema polmonare prominente, con essudazione proteica e infiltrazione di cellule infiammatorie minori. Una delle ipotesi postulate che spiegano lo sviluppo dell’edema polmonare suggerisce che la soppressione del recettore (ACE-2) da parte del virus SARS-CoV-2 possa: compromettere l’idrolisi della des-Arg9-bradichinina; stimolare la via del recettore della bradichinina di tipo 1 (BKB1) a indurre fuoriuscita di liquido nei polmoni.
Poiché la densità dell’ACE2 è maggiore negli adulti rispetto ai bambini, la predisposizione alle infezioni e alle malattie gravi cresce con l’età.
Covid 19 cos’è, come agisce: la bromelina tra le sostanze in ricerca per alleviare i sintomi
I farmaci in fase di sperimentazione per il reimpiego nel trattamento del COVID-19 tendono a rientrare in due categorie: quelli che prendono di mira il ciclo di replicazione virale e quelli che mirano a controllare i sintomi della malattia. Dal canto dei rimedi naturali invece, tra gli antivirali studiati vi sono stati ad esempio: naringenina (1), Pelargonium sidoides, Perilla (2). Tra i papabili rimedi che mirerebbero a controllare i sintomi della malattia, tra le ricerche si è aggiunta la bromelina.
La bromelina: usi e opportunità in studio
Bromelina finora è nota al pubblico come buon digestivo se assunta lontano dai pasti, oppure lontano dai pasti si può assumere, grazie alle sue proprietà antiedematose e antinfiammatorie, anche contro la cellulite (vedi lo studio: Studio multicentrico sull’efficacia di un integratore a base di bromelina e triterpeni da Centella Asiatica nel trattamento della cellulite, Andrea Romani et. al., condotto da 45 dermatologi italiani, che trovi qui). Attenzione alla titolazione, da cui dipende l’efficacia della bromelina. I suoi benefici tuttavia non si fermano qui.
Essa può essere un candidato promettente per lo sviluppo di terapie enzimatiche orali per i pazienti, in particolare nel trattamento di malattie cardiovascolari, disturbi della coagulazione del sangue e della fibrinolisi, malattie infettive, malattie associate all’infiammazione e molti tipi di cancro. Pochi sanno infine che le ultime ricerche sulle sostanze naturali contro COVID-19 vertono anche sulla bromelina. La molteplicità di effetti benefici della bromelina ne fa uno dei potenziali candidati in studio che potrebbero essere classificati nella categoria delle sostanze che mirano a controllare i sintomi della malattia. Ecco cosa è emerso da questo studio: “Beneficial Properties of Bromelain”- 9. Bromelain as a Possible Treatment for COVID-19 Disease.
Bromelina: Proprietà antivirali
Bromelina è una proteasi della cisteina in grado di rompere i legami disolfuro (presenti sia in ACE2, che in TMPRSS2 e nella proteina Spike) e di degradare le proteine (Sagar et al. (2021); Akter et al.) Il pre-trattamento con bromelina ha ridotto l’infezione virale e le copie virali dell’RNA SARS-CoV-2 all’interno delle cellule. Bromelina mostra inoltre una buona affinità di legame verso varie varianti del dominio di legame del recettore (RBD) responsabile dell’attaccamento del virus all’ACE2 (Tallei et al.). Pertanto, si suppone che la bromelina possa essere utilizzata come ampio agente antivirale contro SARS-CoV-2 e altri membri della famiglia correlati.
Bromelina: proprietà immunomodulanti
Negli studi sperimentali, la bromelina presenta azioni immunomodulatorie uniche. La bromelina attiva potenzialmente il sistema immunitario sano in risposta allo stress cellulare mediante: l’attivazione del rilascio di mediatori infiammatori, tra cui l’interleuchina IL-1β, IL-6, l’interferone (INF)-γ e il fattore di necrosi tumorale (TNF)-α; modulazione di T risposte cellulari; aumento della proliferazione dei linfociti T. Inoltre, la bromelina può inibire la secrezione di IL-1β, IL-6 e TNF-α quando le cellule immunitarie sono già stimolate nella condizione di sovrapproduzione di citochine indotta dall’infiammazione.
Infine, attraverso la downregulation della prostaglandina pro-infiammatoria PGE-2 attraverso l’inibizione di NF-κB e della ciclossigenasi 2 (COX-2), la bromelina può regolare le vie immunogeniche sovraespresse e ridurre l’infiammazione polmonare. Alla luce dei dati secondo cui la maggior parte dei decessi per COVID-19 sono causati dal processo iperinfiammatorio (sindrome della tempesta di citochine, che provoca sindrome da distress respiratorio acuto e insufficienza respiratoria), l’effetto benefico della bromelina sul sistema immunitario sembra essere promettente nel supportare/migliorare i risultati clinici tra i pazienti COVID-19.
Bromelina: Proprietà anti-infiammatorie e anti-edemigene
Durante gli studi sugli animali, la bromelina ha mostrato la capacità di migliorare l’infiammazione e l’edema mediante idrolisi della bradichinina e riducendo i livelli di chininogeno e bradichinina nel siero e nei tessuti. La capacità della bromelina di inibire la biosintesi delle chinine che promuovono lo sviluppo dell’infiammazione può alleviare non solo i sintomi lievi del COVID-19 (come tosse, febbre, dolori), ma anche i disturbi della tempesta di citochine e della coagulazione, una delle principali cause dell’insufficienza multiorgano.
Bromelina: Proprietà antitrombotiche, anti-infiammatorie, anticolagulanti
La bromelina previene la formazione di trombosi, tromboflebite e attività fibrinolitiche stimolando la conversione del plasminogeno in plasmina e prevenendo l’aggregazione piastrinica. La trombosi e la coagulazione riducono la circolazione sanguigna degli eritrociti e influenzano il tasso di ventilazione-perfusione nei pazienti con COVID-19; portano inoltre allo sviluppo della sindrome da distress respiratorio acuto. Pertanto, il ruolo generale della bromelina è quello di migliorare le funzioni cardiovascolari e circolatorie, principalmente diminuendo la coagulopatia e promuovendo il libero flusso del sangue attorno al sistema circolatorio. Le capacità antinfiammatorie e anticoagulanti della bromelina meritano un’attenzione scientifica significativa perché possono prevenire l’escalation e la progressione della malattia COVID-19. Come mostrato nella Figura (The structure of the SARS-CoV-2 virus and the interference of multiple activity of bromelain (B) in the crucial steps of COVID-19 pathophysiology), la bromelina può interferire nelle fasi cruciali della fisiopatologia del COVID-19.
Bromelina: Proprietà antimicrobiche, antimicotiche e antibatteriche
Le proprietà antimicrobiche, antimicotiche e antibatteriche di bromelina sembrano essere utili nel trattamento delle co-infezioni nei pazienti con COVID-19. Poiché la bromelina può attivare il sistema immunitario sano, può anche supportare la prevenzione contro l’infezione da SARS-CoV-2; e la sua somministrazione razionale può anche diventare una terapia complementare per i pazienti COVID-19 e post-COVID-19.
Conclusioni e prospettive future
Covid19 cos’è e come agisce: attualmente è una questione di grande interesse scientifico, economico e medico. Noi di Erboristeria Como abbiamo cercato di spiegare in maniera semplice ma dettagliata tutto l’immenso lavoro lasciatoci dai nostri biologici molecolari fino ad ora. A causa inoltre della diffusione irrefrenabile di nuove varianti del virus SARS-CoV-2, la ricerca è sempre attiva per analizzare nuovi modi per indebolire questo virus, prevenirne la diffusione ed anche eliminarlo. Tra le ultimissime novità scientifiche vi sono i rapporti scientifici, disponibili, riguardanti le proprietà biologiche della bromelina come potenziale trattamento di supporto e profilassi della malattia di COVID-19, che necessitano comunque di ulteriori test in vivo. Le ricerche proseguono.
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Bibliografia:
(2) (“Perilla (Perilla frutescens) leaf extract inhibits SARS-CoV-2 via direct virus inactivation”)